| 乳腺癌背景 |
| 据估计，2002年世界范围内乳腺癌的发病人数为1,115,129，死亡人数为410,712[GLOBOCAN, 2002]。在中国，新诊断为乳腺癌的患者数已增至126,227，死亡人数为36,630[GLOBOCAN, 2002]。尽管化疗通常有一定的疗效，但对于转移性乳腺癌患者来说，仅有很少数治愈。对于转移性乳腺癌患者的总体生存期及病情缓解状况来说，联合化疗方案较单药序贯治疗无明确的优势[Sledge,2003]。但是，单药化疗合并新靶点治疗药物较合并传统的细胞毒性药物化疗有更好的治疗效果。
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| ErbB2受体 |
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人类ErbB受体家族有4种密切相关的跨膜酪氨酸激酶受体。当与配体结合后，ErbB受体被激活形成同源或异源二聚体，进而导致特异性受体--细胞质酪氨酸的磷酸化及之后的一系列信号蛋白的反应。ErbB1（EGFR），ErbB3和ErbB4受体的配体已明确。ErbB2(HER-2/neu)受体的配体仍不明确，该受体是与ErbB1、ErbB3和ErbB4形成二聚体的首选对象[Alroy, 1997]。ErbB3的酪氨酸激酶有缺陷，因此需要与另一个ErbB成员形成异源二聚体才能被激活。ErbB4有激活的酪氨酸激酶，但它在乳腺癌中的作用仍不清楚。但是，研究显示，对人乳腺癌细胞系，ErbB4可调节heregulin依赖的抗增殖反应[Sartor, 2001]。
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在癌症患者中，ErbB1（EGFR）和ErbB2(HER-2/neu)受体通常过度表达或发生其它改变[Woodburn, 1999; Hung, 1999]。上述受体的上调和自主分泌的激活与激素治疗和细胞毒药物治疗耐药性升高有关[Slamon, 2001]，而且能增加病情进展和死亡的风险[Nicholson, 2001]。另外，一些研究表明，ErbB1的配体，即表皮生长因子（EGF）或转移生长因子a(TGF-a)的过度表达通常提示预后不好[Grandis, 1998; Albanell, 2001]。即使在受体没有过度表达的情况下，这些配体亦可使ErbB受体处于激活状态[Albanell, 2001; Howell, 1998; Jiang, 1998]。因此，许多治疗是通过阻滞ErbB信号的通路以提高激素治疗或化疗的疗效。
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| 单一ErbB受体的靶点治疗 |
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许多针对ErbB家族单一受体靶点治疗的药物正处于临床研发阶段。人-鼠的单克隆抗体Cetuximab(Erbitux™)，为针对ErbB1的靶点治疗药物，已获准作为结肠直肠癌的二线治疗药物，该药可以与伊立替康联合应用或在不能耐受伊立替康的患者中单药应用。吉非替尼(Iressa®)，为小分子ErbB1的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已被批准用于经顺铂和泰素帝化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。最近，另一个ErbB1的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI) Erlotinib (Tarceva™)已被批准治疗经化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。针对ErbB2的人单克隆抗体(MoAb)曲妥珠(Herceptin®)可延长ErbB2过度表达的转移性乳腺癌患者的疾病进展时间及中位生存时间，已被批准用于治疗ErbB2过度表达的晚期乳腺癌患者[Seidman, 2003]。
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| 双重ErbB受体抑制剂Lapatinib的优点 |
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Lapatinib是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。理论上同时抑制ErbB1和ErbB2较单一抑制ErbB1或ErbB2更有优势。尽管小分子ErbB1抑制剂可抑制ErbB1同型二聚体，但可能不会有效抑制ErbB1和ErbB2的异二聚体。例如，酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼合并曲妥珠单抗对ErbB2过度表达的人乳腺癌SKBR-3细胞系和BT-474细胞系凋亡的诱导作用强于单一抑制剂[Moulder, 2001]。另外，Lapatinib对TGF激活的结肠癌细胞显示出比ErbB1或ErbB2的单一抑制剂更强的抑制作用[Zhou, 2003]。这些数据表明ErbB1与ErbB2的双重抑制剂可能较单一抑制剂具有更好的治疗效果[Rusnak, 2001]。
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主要目的
评价和比较Lapatinib合用紫杉醇与紫杉醇合用安慰剂治疗ErbB2过度表达的转移性乳腺癌患者的临床疗效（完全缓解[CR]、部分缓解[PR]或病情稳定[SD] ³24周）。
次要目的
• 评估两治疗组的如下指标
• 总生存期；
• 无进展生存期；
• 病情进展出现时间；
• 总缓解率(完全缓解及部分缓解)；
• 病情缓解持续时间；
• 对口服lapatinib合并紫杉醇的相关毒性反应定量及定性的评估；
• 评估和比较肿瘤缓解率与血清、血浆和肿瘤样本中相关生物标志物和基因变化的关系。
药物基因学研究目的：
研究lapatinib合并紫杉醇或安慰剂治疗后，治疗反应（安全性和有效性）与宿主待选基因变化的关系。
研究类型及期别：III乳腺癌临床研究
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